在臨床輸液治療時(shí),通常會(huì)將1~3種藥物加入基本輸液中,而在配制過程中,因穿刺和混合而使輸液理化性質(zhì)發(fā)生變化,從而產(chǎn)生大量的不溶性微粒,微粒進(jìn)入人體后會(huì)堵塞毛細(xì)血管形成血栓和肉芽腫;配制過程還有可能出現(xiàn)錯(cuò)配和細(xì)菌污染,增加護(hù)理人員的勞動(dòng)強(qiáng)度,增加具有潛在感染危險(xiǎn)的針刺傷發(fā)生機(jī)率,不利于醫(yī)護(hù)人員的職業(yè)安全;并且配制過程耗時(shí),不利于患者的急救用藥。
在對(duì)輸液質(zhì)量提出更高要求的背景下,滿足苛刻要求的新型輸液包裝應(yīng)運(yùn)而生——液液、粉液多腔室輸液包裝袋(以下簡(jiǎn)稱為多腔袋)。
一、多腔袋特點(diǎn)
多腔袋技術(shù)對(duì)于目前的包裝行業(yè)來說十分先進(jìn),具有如下特點(diǎn):
1、用藥安全
多腔袋技術(shù)通過打開腔室間的虛焊實(shí)現(xiàn)密閉環(huán)境配制,徹底杜絕了配制中可能產(chǎn)生的微生物污染和配藥錯(cuò)誤,防止院內(nèi)感染,同時(shí)對(duì)環(huán)境要求低,配藥時(shí)無需專用無菌配藥室。
2、操作快捷
無需借助泵、注射器、管道等輔助設(shè)施,可以大幅度縮短配藥混合時(shí)間,高度體現(xiàn)用藥合理性。
3、環(huán)保
其袋體材料為非PVC膜,不含鄰苯二甲酸酯類如DEHP[鄰苯二甲酸二(乙基己基)酯]等增塑劑,減少醫(yī)療廢棄物的環(huán)境污染。
4、節(jié)能
可減少藥品在流通環(huán)節(jié)及醫(yī)療單位的儲(chǔ)存空間。
5、應(yīng)急需要
特別適用于搶險(xiǎn)、救災(zāi)、應(yīng)急、野外救護(hù)、戰(zhàn)爭(zhēng)等特點(diǎn)。
二、非PVC多腔袋輸液包裝膜的類型及配方
1、包裝膜類型
從包裝藥物狀態(tài)可分為液液和粉液兩大類型,這兩大類型對(duì)包裝膜虛焊熱合強(qiáng)度要求有所不同;從包裝藥物的溶解性可分為脂溶性和水溶液性兩大類型,這兩大類型對(duì)包裝膜內(nèi)層材料選取有較大差異;從包裝藥物對(duì)氧的敏感性和吸濕性大小可分為低阻隔和高阻隔,這兩大類型對(duì)水、氣阻隔性有很大差別。
2、包裝膜結(jié)構(gòu)及配方
目前有兩種常見結(jié)構(gòu),第一類是以美國(guó)希悅爾公司產(chǎn)品為代表采用五層結(jié)構(gòu),其主要組成為:改性乙烯-丙烯共聚物/聚乙烯/聚乙烯/乙烯甲基丙烯酸甲酯聚合物/酯類共聚物,五層層厚比例依次為:15%/5%/65%/5%/10%,內(nèi)層為聚丙烯二元共聚物與彈性體SEBS(styrene-ethylene-butylene-styrene block copolymer,苯乙烯―乙烯―丁烯-苯乙烯嵌段共聚物)共混物,并通過調(diào)節(jié)共聚物中乙烯單體含量和彈性體SEBS比例改變熱封窗口范圍,實(shí)現(xiàn)實(shí)焊和虛焊,且耐蒸煮性較好;中間采用聚乙烯改善薄膜的柔軟性;外層的酯類共聚物耐熱性及印刷著色性好。
第二類是以德國(guó)玻利西尼公司和美國(guó)百特公司產(chǎn)品為代表采用三層結(jié)構(gòu),其主要組成為:PP、PE、PB共聚物與SEBS的混合物/PP、PE共聚物與SEBS的混合物/PP與SEBS的混合物,三層層厚比例依次為:15%/70%/15%,內(nèi)層為聚丙烯三元共聚物與SEBS的混合物,通過調(diào)節(jié)三元共聚物中乙烯丁烯單體含量和SEBS比例改變熱封窗口范圍,實(shí)現(xiàn)實(shí)焊和虛焊,且耐蒸煮及阻水性能優(yōu)良;中間層為聚丙烯二元共聚物與SEBS共混增加其柔軟性,提高薄膜的韌性且改善薄膜的耐低溫性能;外層為均聚聚丙烯與SEBS共混提供耐熱性和可印刷性。三層材料均通過添加一定比例的SEBS(苯乙烯―乙烯―丁烯-苯乙烯)來改善整個(gè)薄膜的柔軟性和降低結(jié)晶度,避免薄膜蒸煮時(shí)受熱導(dǎo)致結(jié)晶度升高而影響透明度和變硬、變脆。
上述二種配方內(nèi)層是非極性聚合物不能適用于高頻焊接,高溫?zé)釅簳r(shí)內(nèi)層材料熔融結(jié)晶易脆化導(dǎo)致成品袋漏液率高,且這二種膜阻氣性能差不適合直接包裝脂肪乳、氨基酸等對(duì)氧敏感藥物,需要添加價(jià)格昂貴的高阻隔外袋膜抽真空包裝,生產(chǎn)和滅菌工藝流程十分繁瑣復(fù)雜,藥品質(zhì)量不穩(wěn)定,應(yīng)用范圍窄。
為此,湖北恒泰橡塑有限公司經(jīng)過研發(fā),推出一種新的五層結(jié)構(gòu),其主要組成為:EVA/ COC(cyclic olefin copolymer,環(huán)烯烴共聚物)/聚乙烯/乙烯丙烯酸酯聚合物/酯類共聚物,內(nèi)層EVA由乙烯和醋酸乙烯共聚而成,在加工過程中不需要加入任何增塑劑和穩(wěn)定劑,具有高透明性,同時(shí)其優(yōu)異的柔韌性、耐低溫、耐老化性、熱封性等方面皆優(yōu)于PVC。EVA是極性聚合物,可采用熱壓和高頻二種焊接方式實(shí)現(xiàn)實(shí)焊和虛焊,可減少成品袋漏液率,尤其重要的是也適合包裝脂溶性藥物;次內(nèi)層采用COC替代傳統(tǒng)聚烯烴,COC材料沒有不飽和雙鍵、三鍵或芳香環(huán)結(jié)構(gòu),因此COC材料具備較佳的耐熱溫度與抗氧化特性,其熱裂解溫度可高于400℃以上。此外,COC材料使用無毒性單體為原料(環(huán)烯烴單體),且聚合物純度極高,具備透明、非常低的水透過性、無細(xì)胞毒素、無誘導(dǎo)有機(jī)體突變、無刺激、符合FDA標(biāo)準(zhǔn)等特性,從而大大提高膜的阻隔性、耐溫性和安全性,解決了現(xiàn)在普通包裝膜的阻隔性問題。
三、生產(chǎn)工藝
我國(guó)目前所使用的非PVC多腔袋輸液包裝膜均采用吹塑法生產(chǎn),主要有兩大類別:一類是以美國(guó)希悅爾為代表的采用五層共擠上吹風(fēng)冷工藝生產(chǎn);另一類是以德國(guó)玻利西尼公司為代表的采用三層共擠下吹水冷工藝生產(chǎn)。
就目前所知在國(guó)際上也只有德國(guó)費(fèi)森尤斯公司和美國(guó)百特公司采用流延法生產(chǎn)非PVC多腔袋輸液包裝膜,且主要是給自己的藥廠配套,產(chǎn)量較小不對(duì)外供應(yīng)。
另五層結(jié)構(gòu)配方中有聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物等低熔點(diǎn)聚合物,為滿足輸液生產(chǎn)中高溫(115~121℃,12~30min)滅菌要求,必須經(jīng)過電子束輻射交聯(lián)以提高包裝膜的耐溫性,電子束同時(shí)也對(duì)包裝膜進(jìn)行了輻射滅菌,更適合用于包裝無菌藥粉。
四、主要生產(chǎn)設(shè)備
1、五層共擠膜生產(chǎn)設(shè)備(加拿大賓頓公司制造)
擠出系統(tǒng):擠出機(jī)五臺(tái)(內(nèi)、外層螺桿φ45mm,次內(nèi)、次外層螺桿φ40mm,中間層螺桿φ75mm)、五層共擠平面疊加模頭。
上吹法膜泡成型系統(tǒng):雙唇風(fēng)環(huán)、膜泡內(nèi)冷(IBC)、膜泡外冷、膜泡直徑控制裝置、第一牽引裝置。
旋轉(zhuǎn)收卷裝置:360。旋轉(zhuǎn)牽引裝置、第二、三牽引裝置、張力控制裝置、表面和中心收卷裝置。
輻射交聯(lián)裝置:直線型電子加速器(0.8Mev、50mA)
2、三層共擠膜生產(chǎn)設(shè)備(廣東金明塑膠設(shè)備有限公司制造)
擠出系統(tǒng):擠出機(jī)三臺(tái)(內(nèi)、外層螺桿φ45mm,中間層螺桿φ75mm)、三層共擠斜面疊加模頭。
下吹法膜泡成型系統(tǒng):?jiǎn)未斤L(fēng)環(huán)、膜泡穩(wěn)定裝置、冷卻定徑水環(huán)、人字板、第一牽引裝置、集水槽。
旋轉(zhuǎn)收卷裝置:360。旋轉(zhuǎn)牽引裝置、第二、三牽引裝置、張力控制裝置、表面和中心收卷裝置。
五、生產(chǎn)工藝流程及加工溫度
物料通過擠出機(jī)熔融塑化進(jìn)入模頭,經(jīng)過膜泡成型系統(tǒng),再進(jìn)入旋轉(zhuǎn)收卷裝置,收卷成膜卷,其工藝流程分別如下:
五層共擠膜生產(chǎn)工藝流程圖
三層共擠膜生產(chǎn)工藝流程圖
說明:
原料加工過程中,五層共擠膜其內(nèi)(外)層擠出機(jī)、次內(nèi)(外)層擠出機(jī)、中間層擠出機(jī)、模頭加工溫度曲線分別如表1所示;三層共擠膜其內(nèi)(外)層擠出機(jī)、中間層擠出機(jī)、模頭加工溫度曲線分別如表2所示。當(dāng)改變配方或擠出量時(shí),需調(diào)整加工溫度。
表1 五層共擠膜加工溫度
表2 三層共擠膜加工溫度
六、制品規(guī)格及其主要性能
1、規(guī)格
根據(jù)不同的用途可生產(chǎn)出不同規(guī)格制品,一般厚度范圍為150~250um,常用的厚度有190um、200um、250um,制品的寬度根據(jù)需要可分切為170mm、220mm、320mm等規(guī)格。
2、低阻隔膜物理性能
3、高阻隔膜物理性能
4、化學(xué)性能
5、生物性能
七、多腔袋輸液生產(chǎn)工藝流程
粉液多腔袋輸液生產(chǎn)工藝流程圖
液液多腔袋輸液生產(chǎn)工藝流程圖
說明:
八、應(yīng)用及發(fā)展前景
非PVC多腔袋輸液包裝膜的用途十分廣泛,市場(chǎng)廣闊,以其安全、環(huán)保、節(jié)能等諸多優(yōu)點(diǎn),受到世界上發(fā)達(dá)國(guó)家的普遍認(rèn)可,國(guó)外多腔袋發(fā)展近三十年,多腔袋包裝的產(chǎn)品類型較多,主要包裝營(yíng)養(yǎng)液、生物制品、抗腫瘤藥物等,目前國(guó)內(nèi)多腔袋主要應(yīng)用在以下幾方面:
(1)“全合一”營(yíng)養(yǎng)輸液,主要包括:脂肪乳、氨基酸、葡萄糖、電解質(zhì)以及微量元素;
(2)腎透析液和腹膜透析液,主要包括:電解質(zhì)、葡萄糖、碳酸氫鹽以及乳酸鹽;
(3)粉液雙室袋,主要包括:頭孢類無菌粉、葡萄糖或氯化鈉。
我國(guó)生產(chǎn)非PVC輸液膜始于21世紀(jì)初期,目前國(guó)內(nèi)有10余條非PVC輸液膜生產(chǎn)線,能生產(chǎn)非PVC多腔袋輸液包裝膜的國(guó)內(nèi)企業(yè)較少,且包裝膜的質(zhì)量穩(wěn)定性差,大部分的包裝膜還是依賴進(jìn)口,價(jià)格昂貴,藥廠生產(chǎn)成本極高,嚴(yán)重阻礙多腔袋輸液市場(chǎng)發(fā)展。
目前國(guó)內(nèi)使用的多腔袋基本都是進(jìn)口、外資或合資藥廠產(chǎn)品,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)僅營(yíng)養(yǎng)輸液規(guī)模接近60億元,且不及美國(guó)市場(chǎng)規(guī)模的三分之一,前景十分可觀。隨著我國(guó)人民群眾生活水平的提高,對(duì)用藥安全性、方便性的要求也越來越高,國(guó)家肯定會(huì)加大多腔袋的發(fā)展力度,在未來的輸液包裝市場(chǎng)中多腔袋將異軍突起,無論對(duì)臨床還是在保證藥品安全等方面都將有極大的發(fā)展空間。
[參考文獻(xiàn)]
[1] 程開生,尹莉芳,周建平.雙室袋輸液發(fā)展概況[J].藥學(xué)進(jìn)展,2006,30(11):448-501.
[2] 張繼紅.非PVC多層共擠膜在藥品輸液劑包裝中的應(yīng)用[J].中國(guó)包裝工業(yè),2002,92(2):23-24.
[3] 程聯(lián)芳,劉子明.非PVC膜輸液膜的加工及應(yīng)用[J].廣東包裝,2011,7(2):23-25.
[4] 中國(guó)食品藥品檢定研究院編.藥包材生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)考核技術(shù)要求[S].2014年4月.
[5] 楊澤民,陳吉生,馮瑞智,汪菁.非PVC多層共擠膜輸液袋的研制及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[J].中國(guó)藥房,2003,14(7):395-397.
[6] 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局編.直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)匯編(第六輯)[S].2005:19-32.
[7] 丁恩峰,高海燕.雙室袋注射劑生產(chǎn)工藝及設(shè)備簡(jiǎn)介和質(zhì)量問題探討[J].醫(yī)藥工程設(shè)計(jì),2007,28(2):39-41.